Một khoảng thời gian dài đã trôi qua kể từ khi X-Men chiến thắng Magneto và kết án anh ta trong một căn phòng nhựa không thể phá vỡ. Nhưng một ngày đẹp trời, Nightcrawler, một người có khả năng đột biến, đã xâm nhập vào Nhà Trắng với âm mưu ám sát tổng thống, gây ra một làn sóng phản ứng của Chính phủ chống lại những người có khả năng đặc biệt. Trong khi đó, Logan đang dấn thân vào cuộc đấu tranh để khám phá về quá khứ mơ hồ của mình. Trong khi đó, nhà khoa học tên William Stryker phát hiện bí mật về trường học của Giáo sư X và Cerebro, trong khi đồng minh của Magneto, Mystique, đang lên kế hoạch giải cứu người lãnh đạo của họ khỏi tù. Nhưng khi trường học của Giáo sư X bị tấn công bởi quân đội của Stryker, Logan, Rogue, Iceman và một số người may mắn sống sót thoát khỏi. Họ tập hợp tại Boston, nơi họ hình thành một liên minh không dễ chịu với Magneto để ngăn chặn Stryker và giải cứu Giáo sư X khỏi nguy cơ.