Khi tỉnh dậy từ giấc mơ kinh hoàng, Alice nhận ra rằng nỗi sợ hãi tột cùng của mình đã trở thành hiện thực - sự bất tử đầy máu của những con quái vật, mà cô và đội quân xuất sắc của mình đang đấu tranh để tiêu diệt, đã được phóng ra vào thành phố bao quanh căn cứ bí mật của Tập đoàn Umbrella. Với sức mạnh siêu nhiên được tăng cường của mình, Alice cảm thấy mình phải đối mặt với một cuộc chiến không thể tránh khỏi. Ở trung tâm của sự tàn phá, đám người không nhiễm bệnh, gồm có Jill Valentine - một thành viên mạnh mẽ nhưng bị loại khỏi đội cứu hộ đặc biệt của thành phố Raccoon, và Carlos Oliveira - một cán bộ an ninh của Tập đoàn Ô tô đang tồn tại trong cuộc sống và chết chóc chống lại những đợt tấn công từ kẻ thù không thương tiếc. Với tầm chân tay và tài nguyên hạn hẹp, họ tình cờ gặp Alice, và cùng nhau họ bắt đầu một cuộc chiến sống còn để trốn thoát khỏi bản thử nghiệm nguy hiểm của tập đoàn ô tô trước khi toàn bộ thành phố bị xoá sạch. Hy vọng cuối cùng của họ nằm trong sự giúp đỡ của Tiến sĩ Charles Ashford, một nhà khoa học hàng đầu của tập đoàn Umbrella, ai có thể hướng dẫn Alice và đồng minh tìm ra con gái của ông ta, Angie Ashford, người đã lạc mất và đang chạy trốn khỏi kẻ thù. Nhưng trước tiên, họ phải vượt qua hàng tá quái vật không ngừng truy đuổi họ, đồng thời phải đối mặt với Nemesis - một vũ khí cực kỳ nguy hiểm đã được mod lại để săn lùng và tiêu diệt họ. Chỉ bằng tất cả sự mạnh mẽ và khéo léo của mình, họ có thể đánh bại địch và tiếp tục cuộc chiến sinh tồn chống lại sự khủng bố đã bao trùm toàn bộ thành phố và sự ác tính của tập đoàn Umbrella.