Mùa giải mới của Upper East Side bắt đầu oai hùng từ thành phố Los Angeles, nơi Chuck và Nate đầy năng lượng quyết định bay tới để thăm Serena. Chuck đã nhận ra một triết lý mới trong cuộc sống và quyết định chấp nhận mọi thử thách, thậm chí là những nguy hiểm nguy hiểm, không sợ cái chết. Trong khi đó, Serena vẫn tận tụy làm việc trên phim trường và cuối cùng cô được mời vào làm việc toàn thời gian sau khi hoàn thành tập phim. Nate lại bắt đầu một mối tình ngoại luồng với một phụ nữ lớn tuổi, Diana Payne, một người có vẻ che giấu động cơ bí ẩn khi ở bên cạnh Nate. Quay trở lại New York, Dan bất ngờ phát hiện Vanessa đã tiết lộ một chương trong cuốn tiểu thuyết của anh, Blair tiếp tục chuẩn bị cho đám cưới với Louis và cô khám phá mình đang mang thai. Sau một series bi kịch, Blair và Chuck đồng lòng rời bỏ Upper East Side nhưng bị cuốn vào một vụ tai nạn khủng khiếp. Blair phải chịu cực đau khi mất đứa con, còn Chuck thì trở nên suýt chết. Trong khi đó, Nate cùng với NYSpectator tiếp tục làm nên những câu chuyện ngoại luồng, tình bạn của Blair và Dan dần chuyển thành một mối quan hệ phức tạp. Mối tìm kiếm cha mẹ thực sự của Chuck đưa anh vào cuộc hành trình đầy bất ngờ, từ việc phát hiện Bart vẫn sống đến những tác động khôn lường từ cái chết của CeCe đến đời sống hôn nhân phức tạp của Lily với Rufus. Và cuối cùng, Blair phải đối diện với quyết định giữa Dan và Chuck, còn Lily phải đứng trước sự lựa chọn giữa Rufus và Bart. Serena rời khỏi thị trấn, sau khi Dan quyết định viết cuốn sách mới về Upper East Side, với sự giúp đỡ của Georgina.