Trong mùa trước, House và Cuddy đã quyết định đưa mối quan hệ của họ lên một tầm cao mới, nhưng cuộc sống bận rộn của họ khiến họ phải đấu tranh để tự lập giữa công việc và cuộc sống cá nhân. Cuối cùng, với một quyết định đầy xúc động, Cuddy quyết định chấm dứt mối quan hệ với House. Trải qua cảm giác đau buồn của mỗi người sau cuộc chia tay, House bất ngờ kết hôn với một người nhập cư đang đấu tranh để có Thẻ Xanh. Trong tập thứ 150 đầy kịch tính, Mười Ba đã tự thú nhận tội phạm để đổi lấy tự do cho anh trai mắc bệnh Huntington giai đoạn cuối, điều mà cô cũng đang phải đối mặt. Kết thúc mùa giải, với mọi nỗ lực hòa giải mối quan hệ với Cuddy của House không thành công, anh buộc phải dấn thân vào những biện pháp quyết liệt và có lẽ sẽ phải thay đổi để có thể duy trì mối quan hệ của mình mãi mãi.